Holly Marie Combs naît le 3 décembre 1973 à San Diego, en Californie, d’une mère actrice alors âgée de 14 ans. Désirant poursuivre sa carrière sa mère déménage à New York alors que Holly n’a que 7 ans, où elle suit des cours à la Professional Children School.

Rapidement remarquée dans le milieu, Holly apparaît dans plusieurs publicités dès l’âge de 10, et obtient un premier petit rôle au cinéma dans Les Murs de Verres aux côté de sa mère, l’année de ses 12 ans.

Malgré plusieurs rôles au cinéma par la suite ce n’est quand 1992 quand elle obtient le rôle de Kimberly Brock dans la série Un Drôle de Shérif que l’actrice se fait réellement remarquer. Rôle qui lui vaudra un Young Artist Award. Elle tiendra ce rôle pendant 4 ans. 2 ans plus tard, en 1998 elle fait son retour dans une série, Charmed, qui lui offre peut être son personnage le plus populaire, celui de la sorcière Piper Halliwell. Après l’arrêt de la série en 2006 l’actrice se fait plutôt discrète.

Ce n’est qu’en 2010, qu’elle fait son retour sur le petit écran, en rejoignant le casting de Pretty Little Liars, où elle interprète Ella Montgomery, la mère de l’une des quatre héroïnes de la série.

Côté vie privée, elle a été mariée Bryan Travis Smith de 1993 à 1997. Finalement en 2004 elle épouse son petit ami de longue date David Donoho, qu’elle a connu sur le plateau de Charmed. Le couple a depuis eu 3 garçons, Finley Arthur Donoho, né le 26 avril 2004, Riley Edward Donoho, né le 26 octobre 2006 et Kelley James Donoho, né le 26 mai 2009.